Di seguito la traduzione di questo articolo http://mapage.noos.fr/keratocone/proto_obj.htm del Prof. Malecaze, preso dal nostro sito gemello keratocone.net: l' ho fatta con un traduttore automatico quindi largo anche alla fantasia..!!
Localizzazione e clonage positionnel di lui, di essi, gène(s) del kératocône familiare isolato
Il kératocône è una malattia della cornea (1 a 4 casi per 2000 persone, esordendo in generale all'adolescenza che tocca essenzialmente gli adulti. Il suo nome è dovuto al fatto che provoca una deformazione progressiva della cornea che, di sferico diventa conico, e perde così una parte delle sue qualità ottiche. Ne risulta più velocemente un handicap visuale progressivo che può essere corretto dal porto di occhiali e di lenticchie adattate in molti casi poi. Tuttavia, in certi casi, l'evoluzione che si fa lentamente in un modo progressivo conduce a realizzare un innesto di cornea. Questo intervento resta pesante ed il risultato funzionale in termine di acutezza visuale è aleatorio, particolarmente a causa della miopia e/o astigmatismo residuo post-operatorio e del rischio di rigetto che è massimale durante i primi mesi dopo il gesto chirurgico.
Nel mondo scientifico, era ammesso comunemente, secondo i lavori realizzati dall'inizio del 20mo secolo che solamente il 10% dei kératocônes erano delle forme familiari e dunque probabilmente di origine genetica. Parecchi studi recenti, pubblicati in 2000 e 2001, realizzati coi mezzi di localizzazione di forme minime di kératocône che passavano prima inosservate, suggeriscono in effetti che almeno il 40% dei kératocônes sarebbero legati ad un'anomalia genica. Così, dagli imparentati di kératocône (fratello, sorella, genitori, bambini) la probabilità di essere raggiunto sarebbe 15 a 67 volte superiora a quell'osservato nella popolazione generale. Questa pista genetica ha condotto parecchie squadre americane ed europee tra cui la nostra, a lanciarsi col sostegno attivo di associazioni di malati nella corsa alla scoperta del gene implicato nelle forme familiari di quest'affezione corneale. Difatti, la scoperta dell'anomalia genetica responsabile di questa malattia avrebbe delle conseguenze considerevoli nel campo della cornea. Permetterebbe di caratterizzare meglio e rintracciare le forme esordienti, di precisare il meccanismo di apparizione di questo affetto ed a più lungo termine di mettere in opera delle strategie terapeutiche che mirano a frenare l'evoluzione di questa patologia ed evitare l'innesto di cornea che è l'attualmente solo ricorso per il kératocône accertato.
Il nostro progetto, iniziato 3 anni fa, ha di consistito prima a reclutare di numerose famiglie di kératocône attraverso la Francia ed una parte dell'Europa, creando una banca di DNA generato di numerosi pazienti volontari e del loro ambiente familiare, nelle famiglie che comportano 2 kératocônes accertati. Questo primo lavoro ha permesso di precisare meglio le caratteristiche cliniche dei kératocônes esordienti che analizzano molto finemente la forma delle cornee di numerose imparentati apparentemente sani nei famiglie attentati. Queste scoperte hanno dato adito a pubblicazione scientifica in un articolo del rivista Ophthalmology, organo di riferimento della società americana di oftalmologia nel maggio 2004 (1). Questo lavoro costituisce un'avanzato passo nella localizzazione delle forme poco severe della malattia e permette di "etichettare" meglio i pazienti sani e malati, ciò che è un preliminare indispensabile per ogni esame di collegamento genetico.
La prima parte dei test genetici effettuati su più di 180 membri di 23 famiglie attentati del kératocône familiare ci ha permesso di mettere in evidenza una regione del cromosoma 2 contenente un gene responsabile del kératocône. Questi risultati saranno pubblicati molto prossimamente in una rivista internazionale di riferimento in genetica (2). Bisogna sottolineare che la presenza del gene anormale non si traduce sempre nell'espressione della malattia perche' dei meccanismi di compensazione esistono, cosa che è una fortuna per il portatore, ma complica l'interpretazione dei risultati, perché un soggetto qualificato come sano può portare il gene anormale.
Attraverso il laborioso succedersi di questo lavoro di biologia molecolare, la regione cromosomica di grande taglia alla partenza, è stata ridotta ad una piccola zona di circa 50 geni che dovrebbero contenere almeno il gene anormale. Purtroppo, la zona sospetta dove certamente si trova il gene responsabile, non è ancora séquencée, ciò che significa che i geni di questa regione non hanno ancora tutto stati scoperti dai genetisti che lavorano per decodificare tutto l'insieme dei geni del DNA umano, come il progetto Genethon, nel mondo intero. La piccola zona che c'interessa non è cartographiée dunque, e per questo noi avanziamo faticosamente in una zona sconosciuta.
Lontano da scoraggiarci cosi vicino allo scopo, inseguiamo il séquençage dei geni di questa piccola regione, per scoprire quale è il gene di questa regione che è difettoso, paragonando passo a passo, minuziosamente, in seno alle famiglie, il DNA di pazienti e l ' DNA degli imparentati sani.
Per accelerare la scoperta del gene mutatodi questa regione, abbiamo appena messo in opera un studio di "squilibrio di collegamento", strategia che ha permesso recentemente di mettere in evidenza un gene che predispone alla trombosi coronaria. Il principio è di paragonare il DNA di una popolazione di almeno 200 kératocônes sporadici o familiari ad una popolazione di testimoni sani di cui l'età e l'origine etnica e geografica sono comparabili. Questo tipo di studio necessita una collaborazione larga tra parecchi centri, ed il sostegno attivo di associazioni di pazienti perché parecchie centinaia di soggetti sono richiesti per sperare di finire ad un risultato. Questa strategia dovrebbe permetterci di segnare con più esattezza la porzione dove si trova il gene mutato responsabile del kératocône.
In conclusione, l'identificazione del o dei geni del kératocône costituirebbe un risultato maggiore nella prevenzione e la terapia di questa malattia della cornea. L'applicazione principale ed immediata sarebbe la possibilità di offrire un attrezzo di rintracciamento precoce, per prelevamento sanguigno, per i membri delle famiglie di cui un membro è affetto, con un margine di errore ridotto.
Questo test di rintracciamento si applicherebbe anche ai pazienti desiderosi di beneficiare di una chirurgia rifrangente corneale, perche' in questo caso, la presenza di un kératocône molto minimo costituisce una contro indicazione assoluta (rischio di aggravamento del kératocône) e per ora nessuno mezzo di localizzazione non è soddisfacente.
Nel campo terapeutico, dei nuovi medicinali derivati di questi studi potrebbero trattare efficacemente questa affezione corneale, sostituendo le molecole implicate prodotte insufficientemente anormalmente e/o sotto l'impulso del gene difettoso. Questo approccio conservante e più fisiologico permetterebbe di frenare l'evoluzione e forse di evitare il ricorso all'innesto di cornea.
Riferimenti:
1. Levy D., Hutchings H., Rouland J.F., Guell J., Burillon C., Arne J.L., Colin J., Laroche L., Montard M., Delbosc B., Aptel I., Ginisty H., Grandjean H., Malecaze F., Videokeratographic anomalies in familial keratoconus, Ophthalmology, 2004; 111 (5):867-74.
2. Hutchings H., Ginisty H., Le Gallo M., Levy D., Stoësser F., Lalaux M.H., Calvas P., Roth M.P., Hovnanian A., Malecaze F., Identification of a new locus for isolated familial keratoconus at 2p24, J Med Genet, In Press.
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